В 1860-е годы Лесков впервые взялся за перо. Он писал статьи и заметки для газеты «Санкт-Петербургские ведомости», журналов «Современная медицина» и «Экономический указатель». Своей первой литературной работой сам Лесков называл «Очерки винокуренной промышленности», напечатанные в «Отечественных записках».
В начале своей карьеры Лесков работал под псевдонимами М. Стебницкий, Николай Горохов, Николай Понукалов, В. Пересветов, Псаломщик, Человек из толпы, Любитель часов и другими. В мае 1862 года Николай Лесков под псевдонимом Стебницкий опубликовал в газете «Северная пчела» статью о пожаре в Апраксином и Щукином дворах. Автор критиковал и поджигателей, которыми считались бунтовщики-нигилисты, и правительство, которое не может поймать нарушителей и потушить пожар. Обвинение властей и пожелание, «чтобы присылаемые команды являлись на пожары для действительной помощи, а не для стояния», рассердили Александра II. Чтобы уберечь писателя от царского гнева, редакция «Северной пчелы» отправила его в длительную командировку.
Николай Лесков побывал в Праге, Кракове, Гродно, Динабурге, Вильне, Львове, а затем уехал в Париж. Вернувшись в Россию, он опубликовал серию публицистических писем и очерков, среди них — «Русское общество в Париже», «Из одного дорожного дневника» и другие.
В 1863 году Николай Лесков написал свои первые повести — «Житие одной бабы» и «Овцебык». В то же время в журнале «Библиотека для чтения» вышел его роман «Некуда». В нем Лесков в своей характерной сатирической манере рассуждал о новых нигилистических коммунах, быт которых казался писателю странным и чуждым. Произведение вызвало острую реакцию критиков, а роман на долгие годы предопределил место писателя в творческом сообществе — ему приписывали антидемократические, «реакционные» взгляды.
Позже вышли повести «Леди Макбет Мценского уезда» и «Воительница» с яркими образами главных героинь. Тогда начал складываться особый стиль писателя — разновидность сказа. Лесков использовал в произведениях традиции народного сказа и устного предания, использовал прибаутки и разговорные слова, стилизовал речь своих героев под разные диалекты и старался передать особые интонации крестьян.
Все творчество Николая Семеновича Лескова посвящено утверждению и защите национального своеобразия русского народа, критике чуждых России форм социального строя.
Лесков одобрял не все качества русской национальной жизни второй половины XIX века. Он отвергал невежество народа, его материальную и духовную нищету, считая их следствием социального угнетения. Все наносное, искажающее подлинную русскую душу и русскую народную жизнь, подвергается резкому, презрительному осмеянию. Поэтому во всех произведениях Лескова людям, лишенным национально-русских черт или теряющим их, противостоит тип русского человека, несокрушимого в своей борьбе за свободу личности, за свое национальное достоинство.
Народный тип у Лескова, в сущности, лишен узконациональных черт. Николай Семёнович был убежден, что русскому народу органически чуждо как следование законам развития капиталистической Европы, так и культивирование собственного невежества – «загона».
Герои-праведники в произведениях Лескова характерны не только тем, что они русские люди, но прежде всего тем, что они люди в подлинном смысле этого слова: добрые, бескорыстные, отдающие себя на службу обществу, умеющие и сострадать, и бороться со злом. Все эти качества, определяющие, по мнению Николая Семёновича, русский национальный характер, были, конечно, основой положительного характера и других наций.
Праведники у Н.С. Лескова – душа народа, его совесть, рыцари добра, и справедливости. Они – явление распространенное. Николай Семёнович, по словам М. Горького, «прекрасно чувствовал то неуловимое, что называется «душою народа»… В каждом рассказе Лескова чувствуется его основная дума – не о судьбе лица, а о судьбе России». Именно поэтому Лесков обращался в своем творчестве к изображению всех сословий страны, «пронзил всю Русь», как метко сказал о нем один из Героев Горького.
В последние годы жизни Николай Лесков готовил к изданию собрание собственных сочинений. В 1893 году их выпустил издатель Алексей Суворин. Николай Лесков умер два года спустя — в Петербурге от приступа астмы.